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                  降尿酸藥物非布司他的使用介紹

                  2018-06-05 10:05:57??????點擊:15

                  非布司他(Febuxostat)是日本東京帝人公司(TeijinPharma)開發抗高尿酸血癥新藥,于2004年年初在日本申請上市。2008年4月歐盟首先批準非布司他片上市,規格為80mg和120mg,商品名為“Adenuric”,用于治療已發生尿酸沉積的慢性高尿酸血癥(包括已患有痛風結石和/或痛風關節炎,或有此病史的患者)。FDA于2009年2月批準非布司他片上市,規格為40mg和80mg,商品名為“ULORIC”,用于痛風患者高尿酸血癥的長期控制。

                  非布司他Febuxostat)為2-芳基噻唑衍生物,是非嘌呤型的黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶的選擇性抑制劑,可使尿酸的合成受阻,以達到降低血液中尿酸濃度的目的,減少了尿酸鹽在骨關節和腎臟的沉積。

                  2012年美國風濕病學會痛風指南中非布司他被推薦為高尿酸血癥、痛風患者藥物治療的A級推薦,也就是一線選擇。20136月中國國家食品藥品監督管理局批準非布司他在中國上市。

                  一、適應癥

                  適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。尚無本品應用于繼發性高尿酸血癥患者(包括器官移植受體)的研究,因此不建議將本品應用于尿酸鹽大量升高的患者(如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合征)。少數病例顯示,尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。

                  二、用法用量

                  非布司他片的口服推薦劑量為40 mg80 mg,每日一次。推薦非布司他片的起始劑量為40 mg,每日一次。如果2周后,血尿酸水平仍不低于6 mg/dl(約360μmol/L),建議劑量增至80 mg,每日一次。給藥時,無需考慮食物和抗酸劑的影響。規格(140 mg  280mg

                  三、特殊人群

                  1.肝功能不全者:輕、中度肝功能不全(Child-Pugh A、B級)的患者無需調整劑量。尚未進行重度肝功能不全者(Child-Pugh C級)使用非布司他的療效及安全性研究,因此此類患者應慎用非布司他。

                  2.腎功能不全者:輕、中度腎功能不全(Clcr 30~89 ml/min)的患者無需調整劑量。推薦的非布司他起始劑量為40 mg,每日一次。如果2周后,血尿酸水平仍不低于6 mg/dl,建議劑量增至80 mg,每日一次。尚無嚴重腎功能不全(Clcr < 30 ml/min)患者的充足研究數據,因此此類患者應慎用非布司他。非布司他在腎功能損害末期需要進行透析的患者中未進行研究。

                  3.孕婦及哺乳期婦女用藥

                  1)孕婦:FDA妊娠安全分類為C類:在孕婦中未進行充分的對照研究。所以唯有確認潛在益處大于對胎兒風險時,妊娠期間才能使用非布司他。

                  口服給予大鼠和家兔48 mg/kg(按體表面積換算,分別相當于人用劑量80 mg/d時血漿暴露量的4051倍)非布司他時,在器官形成期未顯示致畸性。然而,在器官形成期和哺乳期,大鼠口服劑量達到48 mg/kg(按體表面積換算,相當于人用劑量80 mg/d時血漿暴露量的40倍)時,可導致新生大鼠死亡率增高和減少新生大鼠體重增加。

                  2)哺乳期婦女:對大鼠的研究發現非布司他可經乳汁排泄。但尚不知非布司他是否會經人乳排泄。由于很多藥物可分泌到乳汁,因此哺乳期婦女應慎用本品。

                  4.兒童用藥:尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。

                  5.老年用藥:老年患者無需調整劑量。據國外文獻報道,在非布司他臨床研究中,65歲及以上者占受試者總數的16%,75歲及以上者占4%。比較不同年齡組的受試者,在有效性和安全性方面無臨床顯著性差異,但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年受試者(65歲及以上)多次口服非布司他后,Cmax、AUC24與年輕受試者(1840歲)相似。血清尿酸濃度下降率在年老與年輕的受試者中也基本一致。老年患者無需調整劑量。

                  四、使用時的注意事項

                  1.尿酸水平復查:在開始非布司他治療2周后,就可評估血尿酸水平是否達到目標值(小于6 mg/dl)。

                  2.增加痛風急性發作

                  在服用本品的初期,可能會引起痛風的發作,這是因為血尿酸水平的改變導致組織沉積的尿酸鹽被動員出來。為預防服用非布司他起始階段的痛風發作,建議同時服用非甾體抗炎藥或秋水仙堿。預防性治療的獲益可長達6個月。

                  非布司他治療期間,如果痛風發作,無需中止服藥。應根據患者的個體情況,對痛風進行相應治療。

                  五、不良反應

                  1.常見不良反應有肝功能異常、惡心、關節痛、皮疹等。

                  非布司他常見不良反應#

                  不良反應

                  安慰劑

                  非布司他

                  別嘌醇*

                  N134

                  40 mg/d

                  N757

                  80 mg/d

                  N1279

                  N1277

                  肝功能異常

                  惡心

                  關節痛

                  皮疹

                  0.7%

                  0.7%

                  0%

                  0.7%

                  6.6%

                  1.1%

                  1.1%

                  0.5%

                  4.6%

                  1.3%

                  0.7%

                  1.6%

                  4.2%

                  0.8%

                  0.7%

                  1.6%

                  2.偶見不良反應---心血管風險

                  在隨機對照及長期擴展性研究中,心血管事件和死亡是APTCAnti-Platelet Trialists’ Collaborations)預先確定的終點(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)之一。在隨機對照的III期試驗中,每100例患者-年APTC事件的發生率分別是:安慰劑組095% CI 0.00~6.16)、非布司他40 mg095% CI 0.00~1.08)、非布司他80 mg1.0995% CI 0.44~2.24)、別嘌醇組0.6095% CI 0.16~1.53)。在長期擴展性研究中,APTC事件的發生率分別是:非布司他80mg0.9795% CI 0.57~1.56),和別嘌醇組0.5895% CI 0.02~3.24)??傊?,相比別嘌醇組,非布司他治療組具有較高的APTC事件發生率,但與非布司他的因果關系還未確定。服藥時應監測心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。

                  2.產品上市后經驗

                  非布司他上市后使用中的不良反應進行了甄別。由于這些不良反應是從未知數量的患者中自發報告的,因此不可能準確評估其發生頻率或判定其與藥物的因果關系。肝膽異常:肝功能衰竭(有些是致命的)、黃疸、肝功能檢查結果嚴重異常、肝臟疾病。免疫系統:過敏反應。肌肉骨骼和結締組織:橫紋肌溶解癥。精神異常:包括攻擊性傾向的精神病行為。泌尿系統:腎小管間質性腎炎。皮膚和皮下組織:全身性皮疹,Stevens Johnson綜合征,皮膚過敏反應。

                  六、禁忌

                  本品禁用于正在接受硫唑嘌呤,巰嘌呤治療的患者。

                  七、藥物相互作用

                  非布司他是一種黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑。根據一項在健康受試者上開展的藥物相互作用研究,非布司他改變茶堿(XO的一種底物)在人體內的代謝。因此,非布司他與茶堿聯用時應謹慎。

                  尚無非布司他與其他通過XO代謝的藥物(如硫唑嘌呤、巰嘌呤)相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能會提高這些藥物在血漿中的濃度,從而導致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。

                  非布司他對其它藥物的影響:

                  黃嘌呤氧化酶底物類藥物-硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿:非布司他是一個黃嘌呤氧化酶抑制劑。一項以健康受試者為試驗對象、旨在評估本品對茶堿藥代動力學影響的試驗表明,本品與茶堿同時服用將導致尿中茶堿的主要代謝物之一1-甲基黃嘌呤的含量增大400倍。由于人體長期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性尚不明確,故非布司他與茶堿同時給藥時應謹慎。

                  本品與通過黃嘌呤氧化酶代謝的藥物(如硫唑嘌呤和巰嘌呤)的相互作用未進行研究。本品對黃嘌呤氧化酶的抑制可能會導致這些藥物血漿濃度升高,進而產生毒性。本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者[見禁忌和藥物相互作用]。

                  硫唑嘌呤和巰嘌呤通過三個主要代謝途徑進行代謝,其中一個由黃嘌呤氧化酶介導。雖然未進行本品與硫唑嘌呤和巰嘌呤藥物相互作用的研究,但是別嘌呤醇(一個黃嘌呤氧化酶抑制劑)與硫唑嘌呤或巰嘌呤同時給藥已發現這些藥物血藥濃度有顯著升高。因為本品是一個黃嘌呤氧化酶抑制劑,所以它可以抑制硫唑嘌呤和巰嘌呤由黃嘌呤氧化酶介導的代謝,導致硫唑嘌呤或巰嘌呤血藥濃度升高,可能導致嚴重毒性。

                  八、藥理毒理

                  藥理作用

                  非布司他2-芳基噻唑衍生物,是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑,通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。

                  毒理研究

                  重復給藥毒性:在12個月Beagle犬毒性試驗中,劑量為15mg/kg劑量時(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的4倍)在腎臟中有黃嘌呤結晶沉淀及結石。類似的情況也出現在大鼠6個月試驗中,在48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍)劑量時有黃嘌呤結晶沉淀。

                  遺傳毒性:陰性。生殖毒性:陰性。 

                  妊娠大鼠與家兔器官形成期經口給予非布司他劑量達到48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍),未見致畸作用。妊娠大鼠圍產期經口給予48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍),可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。

                  致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗中,雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg(約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的25倍)和18.75mg/kg(約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的12.5倍)時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結石所繼發的。

                  九、藥代動力學

                  據國外文獻報道:

                  在健康受試者中,10120 mg劑量范圍內,單次和多次給藥,非布司他的最大血漿濃度(Cmax)和AUC呈劑量相關性增加。每24小時給予治療劑量時,體內無蓄積。非布司他的終末消除半衰期(t1/2)約為58小時。通過群體藥代動力學分析,非布司他在痛風的高尿酸血癥患者中的藥代動力學參數與健康受試者相似。

                  吸收:口服給藥后,放射性標記的非布司他的吸收率至少為49%(根據尿液中總回收的放射性標記物)。服藥后11.5小時能達到最大血漿濃度。多次口服非布司他40 mg/d80 mg/d, Cmax分別是1.6±0.6 μg/mLN30) 2.6±1.7 μg/mLN227)。服用非布司他80 mg/d并同時進食高脂肪餐,多次給藥后Cmax降低49%,AUC降低18%。然而,血清尿酸濃度降低無臨床意義(進餐后58%,空腹51%)。因此,非布司他給藥無需考慮食物因素。

                  十、小結:

                  (一)非布司他的優點:
                  1
                  .降尿酸作用強:1非布司他的效果和3片別嘌醇的效果差不多。主要是其降尿酸治療療效確切,降尿酸速度快,往往2-4周即可達到血尿酸目標水平,我常將它形容為降尿酸的導彈。個人認為它優于別嘌醇和苯溴馬隆,可以較快達到血尿酸目標水平,提高患者的依從性。對腎功能損傷更小,適用于輕中度腎功能損害的患者。
                  2
                  .過敏反應少:非布司他雖然也可能會出現藥疹,但明顯低于別嘌醇。用藥安全性好,基本不會出現致死性的過敏反應,所以如果對別嘌醇過敏的患者非布司他可能是首選。
                  3
                  .腎損害較?。?/span>通過肝臟代謝,輕-中度腎功能受損患者無需調整藥物劑量。由于其從頭抑制了尿酸生成,并不額外加重腎臟負擔,泌尿系結石患者也可放心使用。而使用別嘌醇在腎功能不全時要根據腎臟的情況調整劑量,所以非布司他更適合腎功能不全和腎結石患者。
                  4
                  .使用較方便:一天一次,往往即可達到降尿酸效果,可以大大提高患者的服藥依從性。

                  (二)非布司他的缺點
                  1
                  .價格昂貴。
                  2
                  .仍有極少部分患者出現皮膚過敏反應,表現為皮疹、皮膚瘙癢等等。
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                  .因為其通過肝臟代謝,部分患者出現肝功能損害。

                  4.由于非布司他降尿酸速度快,往往在降尿酸的過程中可以導致痛風的發作,所以建議在開始使用非布司他時同時使用秋水仙堿、非甾體消炎藥或小劑量激素來預防痛風發作。

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