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                  艾拉莫德治療類風濕關節炎的獨特作用機制

                  2015-09-05 15:07:53??????點擊:15

                  新的實驗研究成果發現艾拉莫德治療類風濕關節炎的獨特作用機制

                   

                  自艾拉莫德以一種新型的改善病情抗風濕藥物在我國首發上市以來,大量的臨床實踐已證實它對治療類風濕關節炎的治療是非常有效且安全的,現階段日本也開始應用于臨床。然而,其抗風濕機制,特別是相比于其他傳統的改善病情藥物(DMARDs)而言還不十分清楚。我們團隊前期的藥理研究顯示,艾拉莫德能作用于B細胞,減少免疫球蛋白的生成,同時它也能抑制炎癥因子TNF,IL-1IL-6R的表達?;跈C理方面的研究,我們又在動物身上進行了驗證,艾拉莫德顯示出較好的恢復骨質健康的趨勢。我們從9個做過全關節置換的RA患者分離出的滑膜組織的體外研究中,發現艾拉莫德對TNF-a,IL-11β及IL-17誘導的MMP-1MMP-3升高有明顯抑制作用,并曾劑量依賴性,尤其是MMP-1,進而抑制骨質破壞,保護關節軟骨。Kuriyama K等在BMP誘導的骨形成的體外試驗也證實艾拉莫德在骨形態發生蛋白(BMP)存在的條件下,可以使基質細胞中osterix(一種成骨細胞分化中必需的轉錄因子)的轉錄水平提高3倍,從而促進成骨細胞分化,促進骨的重建,雙向調節骨代謝平衡。

                      最近南京大學藥學院徐強教授在“Journal of Immunology”發表了一篇關于艾拉莫德治療類風濕關節炎的作用機制的重要文章。在該研究中,比較了艾拉莫德與兩個經典DMARDs(甲氨蝶呤和來氟米特)在膠原誘導的關節炎鼠模型中足爪腫脹、臨床評分、體重、組織病理學和放射學特征上的作用,發現艾拉莫德劑量依賴性地降低了臨床評分并延遲了疾病發作。在降低關節炎評分和延遲關節炎發作方面,艾拉莫德比同等劑量來氟米特的作用更大。關節組織學和放射學分析進一步證實了艾拉莫德在抗組織損壞,包括骨侵蝕、關節破壞和關節置換上的抗炎和保護作用,這些作用同甲氨蝶呤一樣顯著。艾拉莫德抑制了IL-17、IFN-γ和IL-6的產生并拮抗了II型膠原Abs,這與甲氨蝶呤的作用相當。體外試驗表明艾拉莫德抑制了ConA誘導的T細胞增殖且對細胞凋亡的誘導作用較弱,而甲氨蝶呤有明確的細胞凋亡作用。他們探索了患病關節中在IL-17IFN-γ信號通路中所涉及的一系列細胞因子和趨化因子。結果表明經艾拉莫德或甲氨蝶呤處理后,可明顯減少IL-17所誘導的趨化因子水平,如Ccl2、Cxcl1、Cxcl2Il6,來氟米特則沒有該作用。艾拉莫德顯著抑制了關節組織中MMP3RANKL的表達。事實上,艾拉莫德不抑制IFN-γ信號通路中所涉及的Cxcl9Cxcl 10的表達,而甲氨蝶呤可抑制這兩個趨化因子的表達。這些結果表明艾拉莫德主要抑制經IL-17誘導,而不是IFN-γ誘導的趨化因子表達,這是它區別于甲氨蝶呤和來氟米特的主要特點。此外,他們的數據首次表明在成纖維樣滑膜細胞的培養系統中,艾拉莫德對IL-17信號的抑制作用與相關基因的mRNA穩定性降低及MAPKs磷酸化的減少有關。艾拉莫德可通過作用于Act1中斷其與TRAF5IKKi的相互作用來阻斷IL-17信號通路,這與它治療CIA的療效有關。

                  該研究的結果表明艾拉莫德通過獨特地抑制IL-17信號來發揮對類風濕關節炎的有力改善作用,它的這個特性與甲氨蝶呤和來氟米特有所不同,有助于進一步理解艾拉莫德在類風濕關節炎患者中獨特的機制,這可彌補當前RA治療藥物的不足之處。(呂良敬 鮑春德發表于“醫學參考報”2013)

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